HIPOPITUITARISMO

ENDOCRINOLOGIA - DOENÇAS DA HIPÓFISE E HIPOTÁLAMO



INTRODUÇÃO


Hipopituitarismo é definido como a insuficiência parcial ou completa da secreção de um ou mais hormônios hipofisários, decorrente de disfunção hipotalâmica ou hipofisária.


EPIDEMIOLOGIA


O hipopituitarismo anterior apresenta incidência de 12 a 42 casos/milhão/ano e prevalência de 300 a 455 casos/milhão, ambas provavelmente subestimadas se forem considerados os casos pós-traumatismo craniano com a lesão cerebral, o que representa 30 a 70% dos casos de hipopituitarismo adquirido.


ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA


PRINCIPAIS CAUSAS

- Tumores. Adenomas hipofisários; Craniofaringeomas; Meningeomas; Gliomas; Cordomas; Pinealomas; Metástases (câncer de pulmão, mama, etc).

- Outras lesões compressivas ou mecânicas.  Aneurismas da artéria carótida; Cistos de hipófise ou hipotálamo; Cirurgia prévia da região hipofisária; Traumatismo crânio-encefálico; Sela vazia.

- Necrose e/ou Infarto. Síndrome de Sheehan; Apoplexia hipofisária.

- Auto-imunidade. Hipofisite linfocítica.

- Lesões infiltrativas. Histiocitose X; Sarcoidose; Hemocromatose.

- Infecções. Meningoencefalites; Tuberculose; Sífilis; Abscessos.

- Genética. Mutação do receptor GHRH; Mutação isolada no gene do GH; Mutação nos genes dos fatores de transcrição hipofisários (Pit1, Prop1, Rpx, Lhx3, Lhx4, etc).

- Outras. Radioterapia; Hipopituitarismo familiar; Síndrome de Kallmann; Idiopático.


ADENOMAS HIPOFISÁRIOS


Podem ser classificados em macroadenomas (> 10 mm) ou microadenomas (< 10mm) e funcionantes (¾ dos casos) ou não funcionantes (¼ dos casos). Quando funcionantes, secretam hormônios gerando síndrome característica do excesso deste hormônio.


São a causa mais comum de hipopituitarismo adquirido. Após cirurgia dos macroadenomas hipofisários, o hipopituitarismo pode estar presente: deficiência de GH (DGH) em cerca de 80%; deficiência de gonadotrofinas (LH e FSH) cm cerca de 60%; e de TSH e ACTH cm cerca de 30% dos casos.


SELA VAZIA


Caracteriza-se pela herniação do espaço subaracnóideo até a sela túrcica, o qual está associado com algum grau de achatamento da glândula hipofisária. São hipóteses para a sela vazia primária, a formação incompleta congênita do diafragma selar, o aumento da pressão intracraniana, ou mudanças volumétricas da hipófise (como na gravidez). O hipopituitarismo está presente em 10 a 57% dos pacientes, sendo a deficiência de hormônio do crescimento a mais frequente. A hiperprolactinemia decorrente da distorção da haste hipofisária é vista em 10 a 18% dos casos.


Alterações visuais podem estar presentes, cm decorrência da herniação do quiasma óptico ou de necrose espontânea de adenoma hipofisário prévio.


A sela vazia secundária pode ser causada por um adenoma hipofisário que apresentou necrose espontânea (isquemia ou hemorragia) ou por causas infecciosas, autoimunes, traumáticas, radioterapia, medicações ou cirurgia.


APOPLEXIA HIPOFISÁRIA


É definida como quadro de infarto agudo e está frequentemente associado à hemorragia de um adenoma hipofisário. A expansão aguda do tumor é acompanhada de cefaleia de forte intensidade, vômitos, alteração de consciência e comprometimento do campo visual, incluindo amaurose e hipopituitarismo súbito. Na maioria das vezes, a TC ou RM de hipófise inicial revelam uma hemorragia tumoral maciça (brilho em T 1 na ausência do contraste).


SÍNDROME DE SHEEHAN


Uma queda repentina na pressão arterial após um evento, como uma hemorragia pós-parto, causa isquemia da glândula, dano celular e edema. A hipófise hiperplasiada na gestação sofre necrose, devido ao colapso circulatório, podendo evoluir com deficiência de um ou mais hormônios, levando assim ao hipopituitarismo. O hipopituitarismo agudo pode ser detectado nos primeiros dias ou semanas após o parto pela ausência de lactação e amenorreia, embora alguns pacientes possam também apresentar hipotireoidismo e insuficiência adrenal secundários.


HIPOPITUITARISMO FUNCIONAL


Geralmente envolve um hormônio e tende a ser reversível.

- Insuficiência adrenal secundária: é decorrente do uso de glicocorticoides ou após ressecção de corticotropinomas.

- Hipotireoidismo secundário reversível: a secreção de TSH pode ser inibida em pacientes submetidos a tratamento com análogos da somatostatina, mitotano, bexaroteno. Além disso, pacientes com anorexia nervosa podem ter níveis baixos de TSH em combinação com níveis baixos de T4 livre.

- Deficiência da secreção de GH: observada em pacientes com obesidade, hipotireoidismo, síndrome de Cushing ou puberdade atrasada.


DIAGNÓSTICO


MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS


FENÔMENOS EXPANSIVOS


A cefaleia geralmente tem localização variável, podendo ser retro-orbitária ou referida na parte superior do crânio. Pode ocorrer compressão do quiasma óptico, que leva à  hemianopsia bitemporal (perda de metade de um campo visual). A compressão de nervos laterais à hipófise, pode levar à oftalmoplegia com estrabismo (III, IV e/ou VI), à perda do reflexo fotomotor e consensual - midríase paralítica (III) e à perda do reflexo corneopalpebral (V - ramo oftálmico).


MANIFESTAÇÕES DA DEFICIÊNCIA HORMONAL 


As manifestações clínicas do hipopituitarismo são dependentes do hormônio deficiente, assim como da época de aparecimento da deficiência, se na infância ou na vida adulta. As principais manifestações clínicas serão descritas na ordem decrescente de frequência da deficiência hormonal.


DEFICIÊNCIA DE GH


Na criança, a deficiência de GH cursa com baixa estatura (nanismo hipofisário), retardo do crescimento e caracteres do crescimento como: nariz em sela, fronte olímpica e adiposidade central (lipólise reduzida). No adulto, inclui sinais e sintomas clínicos inespecíficos, como fadiga, anormalidades da composição corpórea (aumento da massa gorda, diminuição da massa muscular e diminuição da densidade mineral óssea), do metabolismo dos lipídios, intolerância à glicose e redução na qualidade de vida. Também tem sido associado com a diminuição do desempenho cardíaco, disfunção endotelial, aumento dos fatores pró-coagulantes, alteração de colesterol total e LDL, redução da função renal e do metabolismo basal e a redução da expectativa de vida.


DEFICIÊNCIA DE LH/FSH OU GNRH (GONADOTROFINAS)


Também é conhecida como hipogonadismo hipogonadotrófico. Antes da puberdade, ela pode estar associada a micropênis, diminuição dos testículos e proporção eunucóide nos meninos, e nas meninas à amenorreia primária e ausência do desenvolvimento mamário. Após a puberdade, nos homens pode ser evidenciada perda dos pelos axilares, pubianos e corporais, redução do crescimento da barba, do tamanho testicular e da libido, disfunção sexual, diminuição da massa muscular e da massa óssea e alteração da eritropoiese. Nas mulheres adultas, os sintomas incluem oligomenorreia ou amenorreia, infertilidade, secura vaginal, dispareunia, osteoporose e a aterosclerose prematura.


DEFICIÊNCIA DE TSH OU TRH


Os sintomas incluem: fadiga, fraqueza, dificuldade para perder peso, pele seca, pálida e infiltrada, cabelo ressecado e escasso, fala lenta, constipação intestinal, intoler!ncia ao frio, mialgia, artralgia, parestesias, reflexos tendinosos lentos e bradicardia. Nas mulheres, podem ocorrer alterações do ciclo menstrual. Os sintomas geralmente são mais leves que no hipotireoidismo primário devido a certa autonomia da tireoide e da secreção residual de TSH.


DEFICIÊNCIA DE ACTH OU CRH


A deficiência de cortisol pode ocasionar quadros de fadiga, letargia, anorexia, perda de peso, hipoglicemia, redução de libido, artralgia, mialgia, hipotensão postural e taquicardia. Em crianças, a deficiência de ACTH pode ser associada ao atraso puberal e ao déficit de crescimento. A hiponatremia pode ocorrer em decorrência da secreção inapropriada do hormônio antidiurético (SIADH). Uma crise de insuficiência adrenal aguda pode acontecer em situações de estresse (infecção ou trauma).


DEFICIÊNCIA DE PROLACTINA


Raramente é vista nos casos de lesões hipotalâmicas, pois geralmente a compressão do pedículo hipofisário ou do hipotálamo médio-basal levam à perda do efeito inibitório dopaminérgico sobre a secreção de prolactina, com hiperprolactinemia. A deficiência de prolactina compromete a lactação, podendo levar a agalactia ou hipogalactia.


EXAMES COMPLEMENTARES


A avaliação laboratorial do hipopituitarismo inclui dosagens hormonais basais e após o estímulo da secreção dos hormônios da hipófise anterior através dos testes dinâmicos (Figura 1).


O teste combinado (megateste) é uma forma prática e eficaz de realizar a investigação. Consiste na administração de insulina regular (Teste Tolerância à Insulina - ITT) (0,1 U a 0,2 U/kg, IV), GnRH (100 μg, IV) e TRH (200 μg, IV), com dosagens realizadas antes (-15 e 0) e 15, 30, 45, 60, 90 e 120 minutos após a administração desses hormônios. Dessa forma, com a hipoglicemia insulínica, avalia-se a secreção de GH e cortisol; o GnRH avalia a reserva de LH e FSH e o TRH, a reserva de TSH e prolactina. A dosagem de glicemia em todos os tempos é recomendável, para confirmar a hipoglicemia, que só é considerada efetiva quando o nadir é menor que 40 mg/dl. Dosagens basais de IGF-1, IGFBP-3, testosterona (sexo masculino). estradiol (sexo feminino), DHEAS, cortisol e T4 livre também são indicadas 


A Ressonância Nuclear Magnética (RNM) é o método de imagem de escolha para avaliação da região hipotálamo-hipofisária, mas a Tomografia computadorizada (TC) pode ser uma alternativa. A TC é um exame que define melhor as calcificações.


DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DO HIPOPITUITARISMO

Eixo hormonal

Dosagens basais

Testes provocativos

Corticotrófico

Tireotrófico

Gonadotrófico

Lactotrófico

Somatotrófico

Cortisol às 8 horas, ACTH

T4 livre, TSH

LH, FSH, Testosterona (M) estradiol (F)

Prolactina

IGF, IGFBP-3

ITT, teste cortrosina

Teste de estímulo com TRH

Teste de estímulo com GnRH

Teste de estímulo com TRH

Teste de estímulo com clonidina, ITT, glucagon, GHRH + arginina


Figura 1: Diagnóstico laboratorial do hipopituitarismo (MARTINS, 2016).


TRATAMENTO


O tratamento do hipopituitarismo visa corrigir os déficits hormonais, amenizando os sintomas decorrentes de cada deficiência e melhorando a qualidade de vida do paciente. O tratamento da causa básica do hipopituitarismo deve ser instituído quando aplicável (ex.: ressecção cirúrgica de um macroadenoma hipofisário ou de um craniofaringioma).


O glicocorticoide deve ser iniciado dias antes da levotiroxina para que não haja sobrecarga adrenal com o risco de uma crise. Na insuficiência adrenal secundária são utilizadas doses menores de glicocorticoide, na forma de hidrocortisona (10 a 20 mg/dia) ou a prednisona (2,5 a 5 mg/dia).


A dose de levotiroxina varia de 1 a 1,5 mg/Kg/dia (75-150 mcg/d no adulto).


O GH pode ser administrado em injeções subcutâneas diárias de 0,05 a 0,1UI/Kg/dia em crianças. Nos adultos a dose é menor devendo-se iniciar com 0,15 a 0,3 mg/dia, e dose máxima de 3 mg/dia.


O hipogonadismo pode ser corrigido nas mulheres com estradiol (1 a 2 mg/dia) ou estrogênios conjugados (0,3 a 1,25 mg/dia) ou estrogênios transdérmicos (0,05 a 0,1 mg/dia) e associado a medroxiprogesterona (5 a 10 mg/dia) ou progesterona natural micronizada (200 mg/dia). No homem, utilizam-se ésteres ou enantato ou cipionato de testosterona: 100 mg/semana, ou 200 mg a cada 2 semanas, via oral (há, também, androgênios em gel, adesivos e intramuscular). A espermatogênese pode ser obtida com o uso combinado de hCG e FSH recombinante, ou infusão pulsátil de GnRH.


REFERÊNCIAS


GARDNER, David; SHOLBACK, Dolores. Endocrinologia básica e clínica de Greenspan. 9. ed. Porto Alegre: Artmed/McGraw Hill, 2013.


MARTINS, MA; et al. Clínica médica, volume 5: doenças endócrinas e metabólicas, doenças ósseas, doenças reumatológicas, 2ª ed. Barueri, SP, Manole, 2016.